5. Yüzyıl ortalarında İmparator 2.Theodosıos (408-450) döneminde Myra Likya eyaletinin başkenti olur. Bu yıllarda Myra’da Nikolaos’un anı yapısının varlığı bilinmektedir. 529 yılında bölgedeki büyük depremin ardından imparator 1.Iustınıanos (527-65) bu yapıyı onartır. Dönem kaynaklarında 530’da Myra’da Azizin mezar yapısı veya kiliseden söz edilmektedir. Aziz Nikolaos Kilisesi’nin ilk yapı dönemi kesin olarak bilinmemekle birlikte tarihi ve mimari verilere dayanarak 6. Yüzyılda yapılmış bazilika olduğu kabul edilir. 8. Yüzyılda ya bir deprem sonucu, ya da güneyden gelen saldırılar sonucunda ilk yapının hasar görmesinin ardından kilise, 9. veya 10. yüzyılda kubbeli bazilika planında yeniden inşa edilir. Bu dönemden sonra Aziz Nikolaos kilisesi pek çok onarım ve ek yapı dönemi geçirmiştir. 11. Yüzyılda iç narteks duvar resimleriyle donatılmıştır. Bu resimler, Bizans resim sanatı gelişiminde dönemin üslup özelliklerini yansıtan önemli “konsil” (imparator ve piskoposların katılımıyla dini kararların alındığı dinsel toplantı) sahnelerini içermektedir.

Kilisenin tarihinde en önemli restorasyon imparator Konstantinos IX. Monomakhos (1042-1055) ve karısı Zoe’nin yaptırdığı onarımlardır. Bugün kilisede bulunan 1 Eylül 1042 tarihli bir kitabede imparator ve karısının Myra’daki yenileme çalışmaları belgelenmiştir. Myra, Ortaçağ’da deniz yoluyla Kudüs’e giden hacıların uğradıkları bir liman, Aziz Nikolaos kilisesi inançlıların hac yerlerinden biri olmuştur. 1087 yılında İtalya’dan deniz yoluyla Kudüs’e giden Bari’li tüccarlar Myra’ya uğradıklarında Aziz Nikolaos’un mezarını açarak kemiklerini kaçırmışlardır. Kutsal rölikler bugün Bari’de azizin adına yapılan San Nicola Kilisesi’nde korunmaktadır. Kilisenin güneyindeki mezar odasında Aziz Nikolaos’un yaşam öyküsünü içeren sahneleri konu alan 12. Yüzyıla ait duvar resimleri, Azizin Siklusunun Türkiye’deki tek örneğidir. Kilisenin kuzeydoğusundaki “Prothesis”in (ayine hazırlık odasının) kubbesinde 12. - 13. Yüzyıllara tarihli “Komünyon” (İsa’nın havarilerine ekmek ve şarap sunması) sahnesi; 3. Güney şapelde 13. Yüzyıla ait Deesis sahnesini içeren duvar resimleri ile kilisenin zemin döşemelerindeki ince işçilikte yapılmış opus sectile tekniğindeki mermer panolar Bizans sanatının önemli örnekleridir. Kilisenin kuzeyindeki ek yapıların ve piskoposluk yapısının (episkopeion) mimari ve arkeolojik verilere göre 11 - 12. Yüzyıllarda inşa edildiği kabul edilmektedir. 12. Yüzyıl sonlarında doğal afet sonucu Myros Çayı’nın yatağı değişmiş ve kuzeyden çamurlu sel sularının gelmesiyle Myra kenti, kilise ve kuzeydeki ek yapılar aluvyon toprakla dolmuştur. Günümüzde kent dokusu, kilisenin zemin seviyesinden yaklaşık 6.00 metre yukarıda yer almaktadır. Yapı 19. yüzyılda önemini korumaya devam etmiştir; Rus Çarı I. Nikolai’nin himayelerinde 1862-63 yıllarında Rus Arkeoloji Enstitüsü’nün kilisedeki kazı ve onarım çalışmaları sırasında günümüze gelen yeni bir çan kulesi de inşa edilmiştir. 1963-64 yıllarında Antalya Müzesi’nin kilisede temizlik ve onarım çalışmalarının ardından 1965 yılında Alman Arkeoloji Enstitüsü’nün Myra projesi çerçevesinde kilisenin mimarisi, mimari elemanları ve opus sectile panoları incelenmiştir. 1980’li yıllarda Antalya Müzesi tarafından kilisenin örtü sistemindeki sorunlar nedeniyle yapının güney bölümü çelik ve plastik bir çatıyla örtülmüştür. 1989-2009 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi’nden Prof. Dr. Yıldız Ötüken başkanlığında yürütülen kazılarda kilisenin kuzey alanındaki manastır yapıları, Episkopeion (piskoposluk yapısı), keşişlerin günlük yaşamına ilişkin mekânlar ve mezarlar bulunmuştur. Halen Hacettepe Üniversitesi tarafından Prof. Dr. Sema Doğan’ın başkanlığında yapıda kazı, koruma ve onarım çalışmaları devam etmektedir.